Cesare Borgia, fils du pape Alexandre VI, est l'exemple historique le plus compétent du modèle du « Prince » de Machiavel. En utilisant habilement la charge pontificale de son père et le soutien militaire français, il a créé un État à partir de rien dans la région de Romagne. Il a personnellement fait preuve de toute la cruauté, la ruse et l'habileté stratégique nécessaires pour conserver son État sur le terrain. Il a donné la priorité à la création de sa propre armée et a judicieusement liquidé les mercenaires peu fiables. En faisant peser le poids de l'oppression et de la violence sur des hommes comme son sous-administrateur Remirro de Orco, il s'est positionné aux yeux du public comme un dirigeant propre, à la fois craint et respecté. Ce n'est qu'en raison de malheurs totalement indépendants de la volonté humaine, comme la mort soudaine de son père et sa propre maladie critique au même moment, qu'il n'a pas pu maintenir son empire. Malgré cela, il est montré par Machiavel comme un objet d'imitation parfait pour tout dirigeant qui établit un État à partir de zéro.
En tant qu'enfant illégitime du pape Alexandre VI, il s'est hissé au rang de cardinal au sein de l'Église grâce aux opportunités offertes par son père, mais a rejeté la vie religieuse pour se lancer dans l'arène politique et militaire. Avec l'aide du roi de France, il a reçu le titre de « duc de Valentinois », a profité de la corruption politique en Italie, a saisi les petites principautés une par une et a tenté de semer les graines d'un État centralisé en Italie.
Bien qu'il n'y ait pas de description physique directe dans l'œuvre, il dépeint un duc ténébreux et magnifique, charismatique, constamment en train de calculer, et doté d'une noble posture chevaleresque avec l'assurance que confère sa puissance militaire.
Papa II. Julius
Son ennemi juré, dont il a favorisé l'accession au trône pontifical et qui causera sa propre perte.
Remirro de Orco
Le pion à qui il a confié les besognes sanglantes pour restaurer l'ordre de l'État, avant de le livrer en sacrifice.
Papa VI. Alexander
Son protecteur indéfectible et la source première de son pouvoir politique.