Peyami Safa lahir pada 2 April 1899 di kawasan Gedikpaşa, Istanbul. Namanya diberikan oleh penyair Tevfik Fikret, sahabat ayahnya. Sang ayah, İsmail Safa, penyair dari lingkaran Servet-i Fünun, meninggal di Sivas — tempat pemerintahan Abdülhamid II membuangnya — ketika Peyami baru berusia satu setengah tahun. Ibunya, Server Bedia Hanım, membesarkan dua anak lelakinya dalam kemiskinan. Tuberkulosis tulang yang muncul di lengan kanannya pada usia sembilan tahun membuat sebagian besar masa kecilnya berlalu di koridor rumah sakit; sekolah menengah Vefa yang ia masuki pada 1910 tak sempat ia tamatkan. Ia meneruskan belajar sendiri dan menguasai bahasa Prancis tanpa guru. Pada usia delapan belas ia mengajar di sebuah sekolah, dan pada tahun-tahun perang bekerja di kantor pos. Cerita-cerita yang ia muat dengan judul Kisah-Kisah Abad Ini di koran Yirminci Asır, yang ia terbitkan bersama kakaknya İlhami, memberinya pembaca pertama. Setelah itu penanya menjadi mata pencaharian di koran seperti Tercüman-ı Hakikat, Cumhuriyet, dan Tan; dari kebutuhan itulah lahir novel-novel populer bertanda tangan Server Bedi dan seri Cingöz Recai. Bangsal Bedah Kesembilan (Dokuzuncu Hariciye Koğuşu), terbit pada 1930, mengubah perih masa kecil yang sakit-sakitan menjadi fiksi dan menjadi titik balik. Setahun kemudian, dalam Fatih-Harbiye, ketegangan Timur dan Barat ia wujudkan sebagai kebimbangan seorang gadis yang terjepit di antara dua kawasan Istanbul. Polemik keras dengan Nâzım Hikmet, yang dahulu menulis berdampingan dengannya, menempatkannya pada satu barisan pemikiran yang ia pegang sampai akhir; pada 1953 ia mendirikan majalah Türk Düşüncesi. Empat puluh tiga tahun ia menulis tanpa henti. Ia membawa analisis kejiwaan, monolog batin, dan perdebatan gagasan sekaligus ke dalam novel Turki, dan mendorongnya lebih jauh lagi dalam Kursi Nona Noraliya dan Kita Sendirian. Ia tak pernah pulih dari kematian putranya, Merve, yang meninggal saat menjalani wajib militer; ia wafat di Istanbul pada 15 Juni 1961 dan dimakamkan di Edirnekapı.
Istanbul era 1940-an hingga 1950-an, intelektual, mengenakan setelan gelap dengan dasi tipis, berwajah tegas, berkacamata, dengan ekspresi lelah namun intens.